《大运河》描写了明代农民水利家白英、工部尚书宋礼、漕运总督陈瑄、济宁同知潘叔正等带领百姓疏通大运河的悲壮故事，也热情歌颂了茅
与陈瑄、白秀兰与宋大牛、潘叔正与宋小蛮等运河儿女坚贞、凄美的爱情。大旱之年，山东汶上私塾教师白英为了百姓，带着儿子克振、女儿秀兰寻找泉水，缓解了旱情。秋季大涝，他又去寻找排洪通道，一位守陵老人赠他《舆地图》。白英受到百姓拥戴，担任乡官老人。
永乐皇帝朱棣登基之后，残杀建文朝忠臣。右都御史茅大方因为支持建文帝全家问斩，女儿茅
被押入军营为
， 改艺名为灵芝。永乐皇帝夜夜惊梦，希望通过海运和漕运两路，迁都北京。茅的未婚夫、青年总兵官陈瑄因为
降有功，去总督海运。陈瑄将灵芝藏在船里，不许官兵侵犯，茅因为陈瑄投降带来家庭惨剧，拒不原谅陈瑄。官兵们不满陈瑄“吃独食”灵芝被送入了教坊司。白英的女儿白秀兰准备嫁给邻村河工李老大。恰逢工部尚书宋礼从运河故道押运一批楠木进京，河工头儿颜开不允许李老大回家结婚，李老大气得头撞巨木，昏了过去。白英送女儿到河边完婚，白秀兰看到丈夫病危，想跳河自尽，被白英劝下。婆婆劝秀兰改嫁，秀兰要留下来照顾婆婆。
宋礼有一对儿女大牛和小蛮，大牛和汉王朱高煦一起吃喝嫖赌，小蛮却十分听话。宋礼挂念恩师茅大方之女茅
，派小蛮寻找茅。宋小蛮在金陵街头受到汉王欺负，被陈瑄救下，宋小蛮爱上陈瑄。教坊司为了增加金花银两，把灵芝等歌派到各地院。陈瑄和宋小蛮都在寻找灵芝。济宁州同知潘叔正分管治水，发现大运河只有济宁段200多里的会通河不通航，他多次向上级反映，均遭到拒绝。有人建议他认识一下精通水利的乡官老人白英，潘叔正看不起乡野之人，不去认识。永乐皇帝开通言论，潘叔正的上书得到皇帝重视，皇帝派宋礼来济宁，和潘叔正一起治理运河。皇帝让他们祭祀河神，宋礼以运河没有河神为由拒绝祭祀。他们沿用元代的治河办法，河通了却没有水，治河失败。大家抱怨宋礼不祭河神。汉王、鲁王要诛杀宋礼，陈瑄力保，皇帝开河心切，要宋礼戴罪立功，治河不成，再满门抄斩。
宋礼带着
子儿女一起来治河，决心和运河工程共存亡。他寻访治河能人，找到白英，宋礼两次来请白英，白英都躲避了，第三次宋礼趁雨夜，带着官服来请，白英把官服扔到地上。宋礼和白英结拜兄弟，白英感动，说高官能和布衣结拜，只有战国时期的上大夫伯牙，答应担任治河总监。白英采用筑戴村坝引汶河济运、开挖小汶河、用三合土夯实河底等技术，受到工部官员的信服。潘叔正不服，结果汶河决口，宋大牛被冲走，潘叔正羞愧难当，决心辅佐白英治水。宋大牛从河工们身上受到教育，塌下身子做了一名普通的劳动者。鲁王为了保住自己的土地不被修河占用，劝白英改河道，白英不同意，鲁王派人抢走了白英的外孙小运河。
济宁知州杜晓言和小混混颜开勾结，挪用修河堤的柏木，被白英发现，杜晓言反诬赖宋礼挪用来修总督河院署衙。宋礼拆了署衙，洗清诬陷。东厂总管、和尚姚广孝将宋礼投进了大狱，准备枭首后剥皮。陈瑄和白英一起领着百姓们绑了贪官知州杜晓言，押送到南京。
潘叔正全心治河，
子张巧云寂寞无聊，找了颜开，甘当小妾。颜开因为盗取治河物资被判刑，张巧云
落街头，成为暗娼。汉王让户部把会通河上的粮食全部送到北伐战场，工地断炊。李老大把自己分的菜团子让给了大牛吃，自己饿死了。宋礼、潘叔正去鲁王府借粮，可是借给的全是陈粮，难以下咽，白英带头吃下。
瘟疫流行。白英带领河工们给河神烧纸磕头，送瘟神。太医来后，掩着鼻子走了。朱棣让总兵官陈瑄带兵包围工地，除掉患病的河工。陈瑄不忍心，举剑自刎。众人将其救下。潘叔正从济宁请来广育堂掌柜，煮金银花，洒石灰水消毒，解除了疫情。
陈瑄借鉴白英的做法，开通青浦江，打通了南方运河，使运河能够通过了淮河、黄河。淮安百姓庆祝，举办花魁评选，灵芝与一个
女争花魁，陈瑄把玉佩押给灵芝，灵芝获得花魁桂冠，灵芝放下仇恨，原谅了陈瑄，要以身相许，陈瑄要等着给灵芝一个名份。会通河工程完工，南方的粮食通过大运河，源源不断地运到北京。白英却积劳成疾，皇帝要表彰宋礼治河之功，宋礼带白英、潘叔正一起去领赏，白英却在进京途中不幸去世。宋礼祈求皇帝封白英为河神。
太平盛世，淑女名媛争相加入乐籍，灵芝被挤出教坊司，获得了自由。陈瑄、灵芝终成正果。宋小蛮看到茅
夺走了陈瑄，昏倒在地，潘叔正救起宋小蛮，宋小蛮爱上了潘叔正。宋大牛帮助白秀兰一起去找儿子小运河，二人
久生情，也结为了夫。白英、宋礼、陈瑄、潘叔正都成为百姓们立庙祭拜的河神。